绿叶制药集团宣布，其自主研发的新一代囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂LY03015已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准进入I期临床阶段。LY03015用于治疗迟发性运动障碍(tardive dyskinesia, TD)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease, HD)，为绿叶制药基于其新分子实体/新治疗实体技术平台(NCE/NTE)开发的中枢神经领域创新药。
TD是长期使用抗精神病药物等多巴胺受体阻滞剂后迟发发作的锥体外系不良反应，以静坐不能、肌阵挛、抽搐等异常不自主运动为特征；该疾病存在不可逆性和致残性，其症状持续良久，是精神分裂药物治疗过程中存在的共性痛点问题。HD则是一种临床表现为运动障碍、精神症状和认知障碍的遗传性神经系统变性病。随着病程发展，疾病晚期表现为僵直、少动为主的帕金森症状，可伴有局灶性肌张力障碍，严重影响患者的生活质量和寿命。
VMAT2抑制剂是治疗TD和HD临床疗效和安全性得到验证的唯一类别药物，但目前已上市的VMAT2抑制剂均存在不同程度的临床痛点：或因脱靶效应导致严重不良反应隐患和毒性、或存在药物代谢方面的缺陷，以至于药物说明书标有导致抑郁自杀风险增加的黑框警告或心脏安全风险提醒。
作为新一代VMAT2抑制剂，LY03015可通过抑制突触前神经元多巴胺（DA）的释放，避免DA对超敏D2受体刺激的同时也不阻滞突触后膜的D2受体，从而减轻TD、HD的症状。
临床前结果表明：与市售产品相比，LY03015能够避免脱靶效应带来的抑郁及自杀风险；具有更理想的消除半衰期和组织分布特性，可实现每天口服一次的用药方式、降低心脏QT间期延长的风险。此前，其相关研究已在法国化学学会(French Société de Chimie Thérapeutique)出版的《European Journal of Medicinal Chemistry》学术期刊上发表。
本次LY03015在美国开展的I期临床试验是一项采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单次给药、剂量递增的试验设计，旨在评价健康受试者单次口服LY03015的安全性、耐受性和药代动力学特征，计划纳入120例受试者。除美国外，LY03015的临床试验也已在中国进行中。
未来，基于临床试验中对产品特性的进一步验证，LY03015有望改善市售VMAT2抑制剂药物在活性、疗效、安全性等方面的临床痛点，具有较为广阔的市场前景。公开财务资料显示：目前已获美国FDA批准的三款VMAT2抑制剂原研药2021年全球销售额合计约为19.29亿美元，较2020年增长16.3%，具有较大的市场潜力。
绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示，临床上长期应用抗精神分裂症药物约有20%-40%患者产生迟发性运动障碍；有的药物需要每天3次口服用药，出现过度镇静和抑郁、自杀风险，与其代谢产物的脱靶效应有关；有的药物虽然可达到每天1-2次口服用药，但仍然存在前述代谢产物缺陷；有的药物实现了每天1次口服用药，但是却增加了心脏QTc间期延长的风险。通过靶点偏向性调节技术和代谢位点封闭技术获得的LY03015，不仅解决了脱靶效应问题和QTc间期延长问题，而且活性提高了5-10倍，有望实现精神分裂症临床治疗共性难点的突破。
LY03015所在的中枢神经系统治疗领域是绿叶制药长期布局的核心战略领域之一，围绕该领域的大量未满足需求，绿叶制药在全球范围内已有多个产品，包括治疗精神分裂症和双相情感障碍的富马酸喹硫平片（思瑞康®）及富马酸喹硫平缓释片、治疗阿尔茨海默病的利斯的明多日透皮贴剂及利斯的明单日透皮贴剂、治疗精神分裂症的注射用利培酮微球（II）（瑞欣妥®）等。此外，公司还有多个在研新药在中国和海外市场进行同步开发，涵盖抑郁症、帕金森病等多种疾病，在中枢神经治疗领域形成了丰富的产品组合。
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